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    本發明描述一種合成式(I)依伐布雷定(ivabradine)及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之方法：□
    公开号:TW201307293A
    申请号:TW101104569
    申请日:2012-02-13
    公开日:2013-02-16
    发明作者:Jean-Louis Peglion；Aimee Dessinges
    申请人:Servier Lab；
    IPC主号:C07D223-00
    专利说明:
    合成依伐布雷定(IVABRADINE)及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之新穎方法
    本發明係關於一種合成式(I)依伐布雷定(ivabradine)： 或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮、其與醫藥上可接受酸之加成鹽、及其水合物之方法。
    依伐布雷定及其與醫藥上可接受酸之加成鹽(及更特定言之其鹽酸鹽)具有非常重要的藥理及治療特性(尤其係心搏徐緩特性)，其使得彼等化合物可有效治療或預防心肌局部缺血之各種臨床狀況(例如心絞痛、心肌梗塞及相關節律紊亂)及包括節律紊亂(尤其係室上性節律紊亂)之各種病狀及心臟衰竭。
    歐洲專利說明書EP 0 534 859已描述依伐布雷定及其與醫藥上可接受酸之加成鹽(及更特定言之其鹽酸鹽)之製法及治療用途。
    該專利說明書描述自式(II)化合物開始來合成依伐布雷定鹽酸鹽： 其係經拆分以產生式(III)化合物： 其與式(IV)化合物： 反應以產生式(V)化合物： 其經催化氫化以產生依伐布雷定，然後將依伐布雷定轉化成其鹽酸鹽。
    該合成途徑之缺點係其產生僅1%產率之依伐布雷定。
    鑒於此化合物之醫藥價值，能夠藉由具有良好依伐布雷定產率之有效合成方法來獲得此化合物係非常重要。
    本發明係關於一種合成式(I)依伐布雷定之方法： 該方法之特徵為：使式(VI)化合物： 其中R1及R2(相同或相異)表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或與鍵接其等之碳原子共同形成1,3-二噁烷、1,3-二氧戊環或1,3-二氧庚環，與式(VII)化合物： 在還原劑之存在下於有機溶劑、有機溶劑之混合物或有機溶劑及水之混合物中進行還原胺化反應，以產生式(VIII)化合物： 其中R1及R2係如上文所定義，使式(VIII)化合物與式(IX)化合物： 在鹼之存在下於有機溶劑中進行縮合反應，以產生式(X)化合物： 其中R1及R2係如上文所定義，使式(X)化合物於酸性介質中進行環化反應，以產生式(V)化合物： 使式(V)化合物進行氫化反應，以產生式(I)依伐布雷定，其可視需要轉化成其與醫藥上可接受酸之加成鹽及其水合物，該等酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
    可用於進行還原胺化反應之一系列還原劑可參考著作「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C.Larock,VCH出版社1989,421-425頁)及「Advanced Organic Chemistry Fourth Edition」(Jerry March,Wiley Interscience 1992,898-900頁)。
    在可用於進行式(VI)化合物與式(VII)化合物之還原胺化反應之還原劑中，可提及(不意味任何限制)三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及氫氣(其係在例如鈀、鉑、鎳、釕、銠及其化合物，其尤其位於載體上或呈氧化物形式之觸媒存在下)。
    較佳地，用於進行式(VI)化合物與式(VII)化合物之還原胺化反應之還原劑係於碳上鈀存在下之氫氣。
    較佳於0.5至1.5 bar之氫氣壓力下進行式(VI)化合物與式(VII)化合物之還原胺化反應。
    在可用於進行式(VI)化合物與式(VII)化合物之還原胺化反應之溶劑中，可提及(不意味任何限制)四氫呋喃、二氯甲烷及1,2-二氯乙烷、乙酸酯、醇類(較佳係乙醇、甲醇或異丙醇)、甲苯及二甲苯。
    較佳地，用於進行式(VI)化合物與式(VII)化合物之還原胺化反應之溶劑包含乙醇及水之混合物。
    較佳於0℃至40℃之溫度下進行式(VI)化合物與式(VII)之化合物之還原胺化反應。
    在可用於式(VIII)化合物與式(IX)化合物之反應的有機溶劑中，可提及(不意味任何限制)甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、氯苯、1,2-二氯乙烷、氯仿及二噁烷。
    較佳地，式(VIII)化合物與式(IX)化合物之反應中所使用的有機溶劑係二氯甲烷。
    較佳於0℃至40℃之溫度下進行式(VIII)與式(IX)化合物之反應。
    在可用於式(VIII)化合物與(IX)化合物之反應的鹼中，可提及(不意味任何限制)吡啶、DMAP及三級胺(例如三乙胺)、DIEA、N-甲基哌啶、DBU、DABCO、DBN及N-甲基嗎啉。
    較佳地，式(VIII)與式(IX)化合物之反應中所使用的鹼係三乙胺。
    在可用於進行式(X)化合物之環化作用以形成(V)化合物之酸中，可提及(不意味任何限制)濃硫酸、多磷酸、濃鹽酸水溶液、濃鹽酸之乙酸溶液、濃氫溴酸之乙酸溶液及甲磺酸。
    較佳地，用於進行式(X)化合物之環化作用以形成式(V)化合物之酸係濃鹽酸之乙酸溶液。
    較佳於0℃至40℃之溫度下，在酸性介質中進行式(X)化合物之環化作用以形成式(V)化合物。
    式(VIII)及式(IX)化合物係新穎產物，其等可用作化學或醫藥工業(尤其係依伐布雷定、其與醫藥上可接受酸之加成鹽及其水合物之合成)中之合成中間物，且因此其等形成本發明之組成部分。 使用的縮寫列表：
    DABCO：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
    DBN：1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯
    DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
    DIEA：N,N-二異丙基乙胺
    DMAP：4-二甲基胺基吡啶
    IR：紅外
    以下實例說明本發明。
    使用具有Golden Gate ATR配件之Bruker Tensor 27紅外裝置記錄紅外光譜。將物質以純形式放置於平板上。 實例1：2-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-(甲基)胺基]丙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
    將5.3 g(25.5毫莫耳)1-[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]N-甲基-甲胺及6.8 g(25.5毫莫耳)2-(3-溴丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮溶解於23,mL丙酮中。將13 g(95毫莫耳，3.7當量)碳酸鉀添加至所得溶液中。隨後將該混合物回流加熱24小時。在恢復至室溫後，濾出該碳酸鉀且將濾液蒸發至乾。將殘留物溶於水中並使用二氯甲烷萃取。於MgSO4上乾燥有機相，過濾並蒸發至乾。獲得9.7 g淺黃色油狀預期產物。
    產率=97%
    IR：v=2782、1770、1704、1206、836、718 cm-1。 實例2：N-{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙烷-1,3-二胺
    將先前步驟之9.7 g(24.58毫莫耳)鄰苯二甲醯亞胺溶解於100 mL乙醇中。添加2.7 mL(36.87毫莫耳，1.5當量)水合肼，且回流加熱4小時。在恢復至室溫後，添加100 mL鹽酸水溶液(4 N)；於溫下攪拌該混合物1小時並在玻璃料上過濾。然後蒸發濾液(移除乙醇)。隨後使用醚沖洗水相兩次並藉由添加冷卻狀態之濃氫氧化鈉溶液使其達到pH 9。用二氯甲烷進行3次萃取，且隨後使用水沖洗合併的有機相，於MgSO4上乾燥，過濾並蒸發至乾。獲得4.9 g淺黃色油狀預期產物。
    產率=75%
    IR：v=3366、3302、1591 cm-1。 實例3：N-{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N'-(2,2-二甲氧基乙基)-N-甲基丙烷-1,3-二胺
    將1 g(3.7毫莫耳)N-{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙烷-1,3-二胺溶解於20 mL乙醇中。先後添加520 mg(0.45 mL)乙二醛1,1-二甲基縮醛之60%水溶液及100 mg 10% Pd/C。於大氣壓及室溫下，使該反應混合物氫化12小時。濾出該觸媒並將濾液蒸發至乾。獲得1.2 g油狀預期產物。
    產率=90%
    IR：v=1207、1508、834 cm-1。 實例4：N-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-(甲基)胺基]丙基}-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醯胺
    製備含於80 mL CH2Cl2中之6.3 g(17.9毫莫耳)來自先前步驟之縮醛之溶液。將5 mL三乙胺(35.8毫莫耳，2當量)添加至所得溶液中，然後使其冷卻至0℃。隨後將含於40 mL二氯甲烷中之3.8 g(17.9毫莫耳)高藜蘆氯之溶液逐滴添加至其中。然後於室溫下進行3小時攪拌。用水稀釋該混合物並藉由二氯甲烷萃取。於MgSO4上乾燥該有機相，過濾並蒸發至乾。獲得10 g油且於500 g矽膠上使其純化(洗脫液=CH2Cl2/EtOH：90/10)。獲得8.5 g棕色油狀預期產物。
    產率=90%
    IR：v=1627、1207、1124、1071、1049、1027 cm-1。 實例5：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
    在室溫下，將1 g(1.9毫莫耳)來自先前步驟之縮醛添加至10 mL乙酸及10 mL濃鹽酸之混合物中。於25℃下攪拌1小時。藉由添加冰及氫氧化鈉水溶液(20%)使該溶液達到pH 9。然後藉由二氯甲烷萃取該混合物。用水沖洗該有機相，於MgSO4上乾燥，過濾並蒸發至乾。獲得1 g油且於40 g矽石上藉由急驟層析法(MerckTM管柱，洗脫液=CH2Cl2/EtOH：95/5)使其純化。獲得270 mg具有大於99%之光學純度之油狀預期產物。
    產率=31%
    IR：v=1656、836、760 cm-1。 實例6：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
    自前述實例5之化合物開始，藉由再現專利說明書EP 0 534 859之實例1之步驟D獲得該標題化合物。
    权利要求:
    Claims (17)
    [1] 一種合成式(I)依伐布雷定(ivabradine)之方法， 其特徵為：使式(VI)化合物：其中R1及R2(相同或相異)表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或與鍵接其等之碳原子共同形成1,3-二噁烷、1,3-二氧戊環或1,3-二氧庚環，與式(VII)化合物： 在還原劑之存在下於有機溶劑、有機溶劑之混合物或有機溶劑及水之混合物中進行還原胺化反應，以產生式(VIII)化合物： 其中R1及R2係如上文所定義，使式(VIII)化合物與式(IX)化合物： 在鹼之存在下於有機溶劑中進行縮合反應，以產生式(X)化合物： 其中R1及R2係如上文所定義，使式(X)化合物於酸性介質中進行環化反應，以產生式(V)化合物： 使式(V)化合物接受氫化反應，以產生式(I)依伐布雷定，其可視需要轉化成其與醫藥上可接受酸之加成鹽及其水合物，該等酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
    [2] 如請求項1之方法，其中該用於進行式(VI)化合物與式(VII)化合物之還原胺化反應之還原劑係選自三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及在觸媒(例如鈀、鉑、鎳、釕、銠及其化合物，其尤其位於載體上或呈氧化物形式)存在下之氫氣。
    [3] 如請求項2之方法，其中該用於進行式(VI)化合物與式(VII)化合物之還原胺化反應之還原劑係於碳上鈀存在下之氫氣。
    [4] 如請求項3之方法，其中該式(VI)化合物與式(VII)化合物之間的還原胺化反應係於0.5至1.5 bar之氫氣壓力下進行。
    [5] 如請求項1至4中任一項之方法，其中該用於進行式(VI)化合物與式(VII)化合物之還原胺化反應之溶劑係選自四氫呋喃、二氯甲烷及1,2-二氯乙烷、乙酸酯及醇類(較佳係乙醇、甲醇或異丙醇)、甲苯及二甲苯。
    [6] 如請求項5之方法，其中該用於進行式(VI)化合物與式(VII)化合物之還原胺化反應之溶劑包含乙醇及水之混合物。
    [7] 如請求項1至4中任一項之方法，其中該式(VI)化合物與式(VII)化合物之間的還原胺化反應係於0至40℃之溫度下進行。
    [8] 如請求項1至4中任一項之方法，其中該式(VIII)化合物與式(IX)化合物之反應中所使用的有機溶劑係選自甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、氯苯、1,2-二氯乙烷、氯仿及二噁烷。
    [9] 如請求項8之方法，其中該式(VIII)與式(IX)化合物之反應中所使用的有機溶劑係二氯甲烷。
    [10] 如請求項1至4中任一項之方法，其中該式(VIII)及式(IX)化合物之反應係於0至40℃之溫度下進行。
    [11] 如請求項1至4中任一項之方法，其中該式(VIII)及式(IX)化合物之反應中所使用的鹼係選自吡啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)及三級胺。
    [12] 如請求項11之方法，其中該式(VIII)與式(IX)化合物之反應中所使用的鹼係三乙胺。
    [13] 如請求項1至4中任一項之方法，其中該用於進行式(X)化合物之環化作用以形成(V)化合物之酸係選自濃硫酸、多磷酸、濃鹽酸水溶液、濃鹽酸之乙酸溶液、濃氫溴酸之乙酸溶液及甲磺酸。
    [14] 如請求項13之方法，其中該用於進行式(X)化合物之環化作用以形成式(V)化合物之酸係濃鹽酸之乙酸溶液。
    [15] 如請求項1至4中任一項之方法，其中使式(X)化合物環化以形成式(V)化合物係於0至40℃之溫度下進行。
    [16] 一種式(VIII)化合物， 其中R1及R2(相同或相異)表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或與鍵接其等之碳原子共同形成1,3-二噁烷、1,3-二氧戊環或1,3-二氧庚環。
    [17] 一種式(X)化合物， 其中R1及R2係如請求項16中所定義。
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    法律状态:
    2020-12-21| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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